原研药与参比制剂溶出度问题

摘要: 仿制药研发过程中所涉原研药与参比制剂溶出度方面的问题,且看专家如何回答!

12-11 14:33 首页 药事纵横


研发过程中遇到的问题解答


问题1.样品与参比制剂在一种溶出介质中的曲线相似,在其它三种介质中不相似,那么是否判断样品与参比制剂的溶出不相似?仿药是否必须要与参比制剂在四种介质中的溶出曲线都要一致?谢谢!

答:要根据具体情况作出判断。如果该仿制药有不同剂量样品曾经通过生物等效性试验,现有不同剂量的仿制药样品希望申请生物等效性豁免,则与参比制剂在4种介质中的溶出曲线都要一致才符合条件申请。

如果该样品和参比制剂在该介质中是稳定的,一种介质中的溶出曲线相似,其他3种介质中不相似,则可以判断它们不相似。但是,也有这样的例子,该样品和参比制剂在三种介质中的溶出曲线相似,而在另一种介质中不相似,但该仿制药与原研药是生物等效的。

问题2.请问马博士渗透性试验怎么做?

答:药物渗透性的测定一般采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法 。 人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。肠灌注平衡剂量可采用人体肠灌注 、动物在体或原位肠灌注 、人或动物离体肠组织体外膜通透性试验、体外单层上皮细胞膜通透性试验等实验方法进行测定。

质量平衡法是指采用经同位素或放射性元素标记的药物进行药代研究,考察药物的吸收程度。人体内肠灌注试验(i)用于渗透性研究时,应证明方法的适用性:包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定,以及阴性对照药品测定;并应通过下列补充试验提供支持性数据:(ii)采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验;或(iii)采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法,在培养的上皮细胞单层(例如,Caco-2)进行体外渗透性研究。需指出的是:方法(ii)或方法(iii)的测定结果是不能被单独使用的。

绝对生物利用度法是指以静脉注射给药为对照,测定口服给药后的绝对生物利用度,当绝对生物利用度大于90%时,则无需进一步考证药物在胃肠道中的稳定性。 其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据,如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究(通常适合于被动转运药物),使用人或动物肠组织样本进行体外通透性实验,体外表皮单层细胞培养通透性实验。考虑到药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解,研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。

多数情况下,一种实验方法已经可以说明药物的渗透性(如90%以上的药物可在尿中回收)。当一种方法不能确定药物的渗透性时,可采用2种不同的方法互相佐证。为了验证所建立渗透性测定模型的适用性,通常需要采用已知渗透性的内标物质同时进行试验,比如已经明确的高渗透性药物有安替比林、普萘洛尔、美托洛尔,低渗透性物质有甘露醇、PEG4000(渗透性为零)。

一般人体试验方法更具有说服力,体外细胞培养方法由于需阐明药物的吸收机制、验证建立模型的有效性、选择适宜的内标物质等原因,虽然研究中应用较多,但在药品注册申报过程中应用较少。 如果药物在肠道的吸收程度不少于 9O% ,药物被定义为高膜通透性。最近FDA发布的一个指导原则草案指出,高渗透性是指根据质量平衡或相较于静脉注射参考剂量药物在人体中吸收的程度达到给药剂量的85%或更高 (参考Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, Guidance for Industry, DRAFT GUIDANCE, Food and Drug Administration, CDER, May 2015)

问题3.做溶出度滤膜吸附实验时,常用离心和滤膜过滤的方法比较两者的吸光度,若吸光度接近则滤膜影响小,但我发现我的样品离心时无法沉淀完全,辅料成溶胶状,对实验有干扰,那么这个实验该如何进行下去呢?谢谢!

答:建议添加少量在该波长没有吸收的电解质以减少溶胶的形成,如NaCl, LiCl等。

问题4.马博士,我们有个问题,关于如何选择参比制剂。在刚才的培训中你回答了有个公司提到的原研制剂先在美国上市,后又在美国退市,但原研制剂在欧盟还有上市情况。我们较他们还有个情况,原研制剂在美国上市的时候有两个规格,原研在美国退市后,在欧盟却只上市了一个规格。但美国的橙皮书里的参比制剂是另一家公司的,却有两个规格。而且两家公司的产品目前存在包装和使用说明书不一致,在这种情况下,我们选择哪个作为参比制剂?我们目前药学研究是想两个规格两个厂家都在做比较,关键是后期包装和使用说明书按照哪个公司进行?

答:既然美国的橙皮书里有两个规格列为参比制剂,二者都可以用作你的参比制剂。选择和你的产品同规格的制剂,选择哪家公司产品不重要。如果你的产品销往欧洲,则需要用欧盟的原研制剂作参比制剂。

问题5.一个低溶性药物,在做溶出介质考察时出SDS用量越大溶出度反而降低,这是什么机理导致的呢?

答:表面活性剂可以通过两种机制提高溶出结果:降低表面张力(在较低浓度),或通过形成胶束使其浓度超过临界胶束浓度(CMC)。对于水溶性很差的化合物,通常采用形成胶束浓度大于CMC的方法增溶。一般使用相对较低浓度的表面活性剂SDS以降低表面张力就可以成功地改善溶出结果。使用过量的SDS,由于形成的胶束浓度早已超过临界胶束浓度,增加溶解度的效果不明显,由于增加了溶液中离子的总浓度,通过盐效应反而可能降低溶出度。

问题6.原研制剂溶出曲线测定12片制剂,比方说第一个时间点溶出度12片结果RSD超过20%,更换批号也是这样,如何进行对比研究?

答:这种情况很常见。根据以下“普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则”:

2.两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则,并兼顾整数时间点,且溶出量超过85%的时间点不超过1个。

3.第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%,自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%。

如果第1个时间点溶出结果的相对标准偏差超过20%,而自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏没有超过10%,一般可以弃掉第1个时间点的溶出结果。这一个课题在本讲座的后续课程中,韩博士将会更详细的讲解。

问题7.在做研究的时候,发现美国FDA公布的方法,比如溶出度方法,测试的数据与公布的数据不一致,这个怎么来理解,是公布的方法就存在一定的问题,还是说其他原因?希望可以谈谈

答:具体测试数据在一定程度上会受所用仪器及操作的影响。但变化趋势及变化范围应该是一致的。应该确定所用的方法通过了验证,这样数据才是可靠的。

问题8.原研样品和自制样品在四种介质中,每条曲线需要做几片?

答:12片。

问题9.药物在缓冲液中溶解性很差,是不是可以延长溶出时间呢?有没有什么特别规定?

答:可以。但希望控制在1小时内。或者改变溶出条件来减少测试时间。

问题10.改盐的品种如何做一致性评价?

答:原则上讲,改盐品种属于新药。但国内常常以仿制药进行研发。如果后来能找到同盐原研药则当然应该与之比较进行质量一致性评价。如果没有,则建议以原研药为参比制剂通过生物等效性研究进行一致性评价。

问题11.某产品fda指定500规格是参比,250规格不是参比,我们产品规格是250和125,be参比和药学参比都选500规格可以吗?这样就是曲线对比时规格不一样了,可以吗?

答:以500规格进行生物等效性试验比较没有问题。溶出曲线一般要用同规格制剂进行。如果没有该参比制剂,建议通过调整溶出条件包括浓度进行比较。

编辑:雷诺岛

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